COSMOS标准下的非测试方法要求

COSMOS标准(COSMOS-standard)由国际非营利独立协会COSMOS-standard AISBL管理（官网：https://www.cosmos-standard.org/en/） ，其总部设在比利时布鲁塞尔。本标准由 BDIH（德国）、Cosmebio和Ecocert（法国）、ICEA（意大利）及 the Soil Association（英国）在欧洲和国际层面上制定，旨在确保当今与未来技术进步的平稳过渡，并促进化妆品朝天然和有机方向发展。

COSMOS标准是化妆品中最为流行的、欧洲普遍采用的标准，也是目前国际上认可范围最广的天然有机化妆品标准。随着国际对动物伦理的不断重视，许多国家和地区已明令禁止化妆品在动物身上进行毒性试验，《COSMOS标准 条件》（版本 4.1，2024年3月1日）条款5.2中就指出“制造商或受其诱导的任何第三方不得在动物身上试验化妆品。除非应法律要求（化妆品法除外），生产商或受其诱导的任何第三方不得在动物身上试验化妆品成分”，毒性试验可以使用交叉参照（read-across）和定量构效关系（quantitative structure-activity relationships，QSAR）等非测试替代方法，或是使用体外试验的现有数据进行计算。

QSAR与Read-across均是基于物质的结构特征推测其毒性或是活性的非测试方法。

Read-across即由一个(或多个)化合物的毒性终点信息预测另一个(或多个)具有相似特性的化合物的同一毒性终点，从而替代测试数据。

QSAR是研究一组化合物的活性、毒性、药物代谢动力学性质与其结构（structural）、物理化学性质（physicochemical）、拓扑结构（topological）等之间的相关关系，并用数理统计模型加以表征的研究方法。

结合法规要求，合理使用QSAR与Read-across方法预测物质的相关毒性终点能够极大节约成本。《COSMOS标准 技术指南》（版本 4.1，2024年3月1日）中指出，如果文献（ECHA 数据库或其他出版物来源）无法提供所需的生态数据（生物降解性和水生毒性），则可采用Read-across和QSAR替代方法，并规定了如何合理使用这两种替代方法。

Read-across：

确定分子结构相似性的因素有以下几种：

a)各化学物质之间具有相同的官能团（如醛类、酯类、胺类、磺酸类等）。

b)各化学物质被归为相同的化学类别。

c)化学物质在结构上（如碳链长度）呈现递增或保持不变的特征，如果官能团相同，碳架有稍许变化（4到8个碳），则属性不会有太大差别。

d)各化学物质由于官能团的相同或结构的相似性，通过化学物质代谢或生物作用后，可能会具有相同的前体或降解产物。

COSMOS标准仅接受极为相似的化合物用于交叉参照。申请人须根据上述交叉参照的基本要求，提供各物质间极为相似的合理证据。

QSAR：

1.预测结果应源自有效的模型。

根据OECD对QSAR模型的规定，有效的QSAR模型应具有：

a)明确的毒性终点（A defined endpoint）

b)明确的模型算法（An unambiguous algorithm）

c)明确定义的应用域（A defined domain of applicability）

d)适当的拟合优度，稳健性和预测能力（Appropriate measures of goodness-of-fit, robustness and predictivity）

e)如果可能，对模型预测机制进行解释（A mechanistic interpretation, if possible）

2.目标化学品需在有效模型应用域内。

建立QSAR模型时，化合物的结构特征一般由描述符表示，通常训练集化合物所覆盖的描述符空间可以作为应用域。应用域的功能是界定能够被QSAR模型可靠预测的化合物，也可理解为模型适用化合物的集合。若化合物的结构特征处于所使用的模型应用域范围内，则预测结果具有良好的可靠性；反之，结果可靠性较低。

综上所述，COSMOS标准支持QSAR与Read-across非测试替代方法填补相应的数据缺口，两种替代方法须根据《COSMOS标准 技术指南》提供充分合理的证据，方能接受。