COSMOS标准下的非测试方法要求
COSMOS标准(COSMOS-standard)由国际非营利独立协会COSMOS-standard AISBL管理(官网:https://www.cosmos-standard.org/en/) ,其总部设在比利时布鲁塞尔。本标准由 BDIH(德国)、Cosmebio和Ecocert(法国)、ICEA(意大利)及 the Soil Association(英国)在欧洲和国际层面上制定,旨在确保当今与未来技术进步的平稳过渡,并促进化妆品朝天然和有机方向发展。
COSMOS标准是化妆品中最为流行的、欧洲普遍采用的标准,也是目前国际上认可范围最广的天然有机化妆品标准。随着国际对动物伦理的不断重视,许多国家和地区已明令禁止化妆品在动物身上进行毒性试验,《COSMOS标准 条件》(版本 4.1,2024年3月1日)条款5.2中就指出“制造商或受其诱导的任何第三方不得在动物身上试验化妆品。除非应法律要求(化妆品法除外),生产商或受其诱导的任何第三方不得在动物身上试验化妆品成分”,毒性试验可以使用交叉参照(read-across)和定量构效关系(quantitative structure-activity relationships,QSAR)等非测试替代方法,或是使用体外试验的现有数据进行计算。
QSAR与Read-across均是基于物质的结构特征推测其毒性或是活性的非测试方法。
Read-across即由一个(或多个)化合物的毒性终点信息预测另一个(或多个)具有相似特性的化合物的同一毒性终点,从而替代测试数据。
QSAR是研究一组化合物的活性、毒性、药物代谢动力学性质与其结构(structural)、物理化学性质(physicochemical)、拓扑结构(topological)等之间的相关关系,并用数理统计模型加以表征的研究方法。
结合法规要求,合理使用QSAR与Read-across方法预测物质的相关毒性终点能够极大节约成本。《COSMOS标准 技术指南》(版本 4.1,2024年3月1日)中指出,如果文献(ECHA 数据库或其他出版物来源)无法提供所需的生态数据(生物降解性和水生毒性),则可采用Read-across和QSAR替代方法,并规定了如何合理使用这两种替代方法。
确定分子结构相似性的因素有以下几种:
a)各化学物质之间具有相同的官能团(如醛类、酯类、胺类、磺酸类等)。
b)各化学物质被归为相同的化学类别。
c)化学物质在结构上(如碳链长度)呈现递增或保持不变的特征,如果官能团相同,碳架有稍许变化(4到8个碳),则属性不会有太大差别。
d)各化学物质由于官能团的相同或结构的相似性,通过化学物质代谢或生物作用后,可能会具有相同的前体或降解产物。
COSMOS标准仅接受极为相似的化合物用于交叉参照。申请人须根据上述交叉参照的基本要求,提供各物质间极为相似的合理证据。
QSAR:
1.预测结果应源自有效的模型。
根据OECD对QSAR模型的规定,有效的QSAR模型应具有:
a)明确的毒性终点(A defined endpoint)
b)明确的模型算法(An unambiguous algorithm)
c)明确定义的应用域(A defined domain of applicability)
d)适当的拟合优度,稳健性和预测能力(Appropriate measures of goodness-of-fit, robustness and predictivity)
e)如果可能,对模型预测机制进行解释(A mechanistic interpretation, if possible)
2.目标化学品需在有效模型应用域内。
建立QSAR模型时,化合物的结构特征一般由描述符表示,通常训练集化合物所覆盖的描述符空间可以作为应用域。应用域的功能是界定能够被QSAR模型可靠预测的化合物,也可理解为模型适用化合物的集合。若化合物的结构特征处于所使用的模型应用域范围内,则预测结果具有良好的可靠性;反之,结果可靠性较低。
综上所述,COSMOS标准支持QSAR与Read-across非测试替代方法填补相应的数据缺口,两种替代方法须根据《COSMOS标准 技术指南》提供充分合理的证据,方能接受。